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　　毫無(wú)疑問(wèn)，新冠將主導這一年最可能產(chǎn)生巨大影響的技術(shù)發(fā)展。

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　　NICK JACKSON：熱穩定疫苗

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　　倫敦CEPI研發(fā)項目及技術(shù)負責人

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　　流行病防范創(chuàng )新聯(lián)盟（CEPI）是2017年成立的一個(gè)全球性聯(lián)盟，旨在開(kāi)發(fā)針對新興傳染病的疫苗。CEPI關(guān)注不同疫苗技術(shù)的速度、規模和可及性，具體包括證明疫苗安全性和有效性的速度，如何大規模生產(chǎn)疫苗并向弱勢群體供應，從而確保人人都能獲得疫苗。

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　　這方面的緊迫性在新冠疫情中得到了最佳證明，脂質(zhì)納米顆粒包裹的信使RNA疫苗（mRNA）以破紀錄的時(shí)間走完了從測序到臨床概念驗證再到中期分析的流程。生物技術(shù)公司Moderna和輝瑞制藥公司只用了不到四個(gè)月就從測序進(jìn)入到I期臨床試驗——這個(gè)速度是難以想象的，因為疫苗研發(fā)通常需要幾年甚至幾十年的時(shí)間。目前這些疫苗已經(jīng)開(kāi)始了公眾接種。

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　　不過(guò)，mRNA疫苗還有提升的空間。最近的突破性創(chuàng )新是在將mRNA送入細胞的納米顆粒中使用可電離的脂質(zhì)。這些顆粒在生理pH值下保持中性，但進(jìn)入細胞的核內體時(shí)，它們會(huì )在細胞器的酸性環(huán)境中積聚電荷，這有助于釋放其包裹的mRNA。目前正在開(kāi)發(fā)的下一代可電離脂質(zhì)納米顆粒將通過(guò)一種受體結合過(guò)程，把這些納米顆粒靶向到特定的組織或細胞類(lèi)型。

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　　其他新技術(shù)可以改善疫苗的可及性。比如，一些技術(shù)利用糖分子進(jìn)行快速凍干，這樣就不會(huì )破壞疫苗的精細結構或配方，增加了儲存和運輸的便利性。

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生物制藥公司CureVac的RNA打印機能迅速提供mRNA候選疫苗。來(lái)源：CureVac

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　　另一種增加疫苗可及性的途徑是開(kāi)發(fā)便攜式RNA打印技術(shù)。只有為數不多的國家有資本和能力量產(chǎn)高質(zhì)量的疫苗，但在2019年2月，CEPI向生物醫藥公司CureVac投資了3400萬(wàn)美元，幫助其開(kāi)發(fā)一種完全可運輸的裝置，這個(gè)裝置能讓資源匱乏地區自主生產(chǎn)mRNA疫苗。這類(lèi)創(chuàng )新將增加疫苗的可及性，同時(shí)也讓我們看到了未來(lái)：對于不可避免的下一輪疫情，更多的國家將有更充足的準備。

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　　OFER YIZHAR： 大腦全息圖

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　　以色列魏茨曼科學(xué)研究所的系統神經(jīng)科學(xué)家

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　　光遺傳學(xué)（optogentics）是一種控制特定腦細胞和腦回路活動(dòng)的技術(shù)，自2005年問(wèn)世以來(lái)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域引起了不小的轟動(dòng)。我預計這些工具將在2021年產(chǎn)生更大的影響。

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　　利用光遺傳學(xué)，研究人員可以用光照射組織，所有表達該工具的神經(jīng)元都會(huì )做出反應。然而在現實(shí)中，大腦活動(dòng)要微妙得多。神經(jīng)元只對特定的刺激有反應。時(shí)機很重要，順序也很重要，這些神經(jīng)元很少同時(shí)放電。自2005年起，光遺傳學(xué)讓我們能夠操縱特定類(lèi)型的神經(jīng)元，但仍然不能復制細胞之間交流所用的語(yǔ)言。

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　　為了彌補這個(gè)缺陷，一些神經(jīng)科學(xué)家開(kāi)發(fā)了新的光反應蛋白，例如通過(guò)改變某個(gè)通道激發(fā)光的顏色，或使該通道保持更長(cháng)時(shí)間的開(kāi)放。其中一些修飾過(guò)的蛋白使我們能夠使用雙光子激發(fā)技術(shù)精確刺激神經(jīng)元，這是一種對活組織進(jìn)行高分辨率成像的技術(shù)。然而，激光束激活單個(gè)神經(jīng)元的速度有限，這就限制了我們設計模擬自然活動(dòng)的刺激模式的可靠性。

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　　與此同時(shí)，其他人在光學(xué)方面也取得了進(jìn)展。過(guò)去幾年中，全息圖和其他用于操作單個(gè)神經(jīng)元的光學(xué)技術(shù)已經(jīng)足夠成熟，可以被非專(zhuān)業(yè)實(shí)驗室采用。通過(guò)將激光分裂成許多形成神經(jīng)元形狀的光束，就有可能產(chǎn)生全息圖，在三維空間以復雜的時(shí)間模式精確刺激神經(jīng)元。

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　　一束激光刺激一個(gè)神經(jīng)元可能需要10-20毫秒，而全息術(shù)可以在不到一毫秒的時(shí)間內刺激這個(gè)細胞——這比信號從一個(gè)神經(jīng)元傳到另一個(gè)神經(jīng)元通常需要的4-5毫秒要快得多。此外，你也可以同時(shí)生成多個(gè)全息圖，或者以特定的順序生成這些全息圖。

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　　曾幾何時(shí)，這類(lèi)實(shí)驗只在有能力定制顯微鏡的專(zhuān)業(yè)實(shí)驗室里開(kāi)展；而現在，像布魯克（Bruker）和3i這樣的顯微鏡公司已經(jīng)在它們的雙光子成像系統中加入了全息技術(shù)。神經(jīng)科學(xué)家可以用顯微鏡拍攝照片，標記出他們想激活的神經(jīng)元，然后利用該軟件生成全息圖來(lái)匹配這些激活模式。在光遺傳學(xué)工具和光學(xué)技術(shù)的并行發(fā)展下，我們可以開(kāi)始在單個(gè)神經(jīng)元的精度上研究神經(jīng)編碼。

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　　ALICIA CHENOWETH： 構建更好的抗體

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　　倫敦國王學(xué)院癌癥免疫學(xué)家、2022年抗體生物學(xué)與工程戈登研究會(huì )議主席

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　　從上世紀90年代中期開(kāi)始，抗體就被用來(lái)進(jìn)行治療。但一直到最近幾年，科學(xué)家才逐漸弄清楚抗體的結構會(huì )如何影響其功能，抗體的潛力才真正發(fā)揮出來(lái)。隨著(zhù)疫情的持續，抗體療法也面臨新的緊迫性。

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　　大多數抗體療法只是常規的、未修飾的抗體，它們能結合特定的靶標，這里的靶標可以是病毒或腫瘤細胞表面的某種蛋白質(zhì)。然而，這些抗體中有許多都無(wú)法使免疫細胞清除目標物質(zhì)。隨著(zhù)分子生物學(xué)的進(jìn)步，我們可以快速改進(jìn)抗體，使其更好地調動(dòng)免疫系統對抗疾病的能力。

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　　我的實(shí)驗室一直在用兩種不同的策略來(lái)改進(jìn)抗體。利用PIPE（聚合酶引物不完全延伸）平臺——一種由加州Novartis研究基金會(huì )基因組研究所建立的快速高效的分子克隆方法，我們已經(jīng)將點(diǎn)突變引入抗體，使其更容易與自然殺傷細胞相互作用，增加乳腺癌模型小鼠的癌細胞死亡率。

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　　另外，我們已經(jīng)開(kāi)始研究基于免疫球蛋白E（IgE）的抗體。大多數治療性抗體都是基于一個(gè)免疫球蛋白G骨架。人們通常認為IgE是一種與過(guò)敏反應相關(guān)的可怕抗體。但事實(shí)上，如果能用IgE抗體激發(fā)這種很厲害的炎癥，這或許就能成為靶向癌細胞并將其殺死的好方法[4]。

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　　鑒于其多用途的特性，工程抗體的優(yōu)勢在于它們幾乎可以應用于任何疾病，只要存在特定的靶點(diǎn)。因此，在我們研究癌癥的同時(shí)，其他科學(xué)家也在設計抗體來(lái)關(guān)閉免疫系統，以治療自身免疫和過(guò)敏，或幫助免疫系統應對傳染病，包括COVID-19。工程抗體的可能性是無(wú)限的。

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　　CORAL ZHOU： 三種單細胞測序技術(shù)的潛力

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　　加州大學(xué)伯克利分校的細胞和發(fā)育生物學(xué)家、2021年染色體動(dòng)力學(xué)戈登研究會(huì )議主席

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　　人體細胞有許多不同的功能，但它們其實(shí)都來(lái)自同一個(gè)細胞和同一個(gè)基因組。那么，單個(gè)細胞是如何衍化出這么多不同類(lèi)型的呢？

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　　三種新的單細胞測序技術(shù)令我激動(dòng)，這三種技術(shù)可以幫助我們在胚胎發(fā)育的最初階段回答這個(gè)問(wèn)題。一種是使用Hi-C方法研究基因組的三維結構，以研究處于早期發(fā)育不同階段的小鼠胚胎的單個(gè)細胞中的母系和父系染色體。利用這種方法，研究人員在去年3月報告稱(chēng)，受精后親代基因組不會(huì )立即混合，從1個(gè)細胞到64個(gè)細胞之間有一段時(shí)間，此時(shí)母系基因組的結構與父系基因組的結構看起來(lái)不同。雖然我們不知道為何會(huì )有這種短暫的不對稱(chēng)，但作者推測它在發(fā)育后期建立性別特異性基因表達程序中起到了一定作用。在那之前，我認為并無(wú)技術(shù)能實(shí)現這樣的發(fā)現。

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　　另一種叫做CUT&Tag的技術(shù)可以跟蹤基因組上特定的生化“標記”，以幫助研究這些化學(xué)修飾如何在單個(gè)活細胞中開(kāi)關(guān)基因，而SHARE-seq結合了兩種測序方法來(lái)識別基因組中可被轉錄激活分子識別的區域。

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　　將這些工具應用到處于發(fā)育階段的胚胎，我們就能創(chuàng )建一個(gè)路線(xiàn)圖，來(lái)闡明基因組結構的特征在胚胎發(fā)育過(guò)程中如何決定細胞命運。

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　　TAKANARI INOUE： 感受細胞的力

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　　約翰斯·霍普金斯醫學(xué)院合成細胞生物學(xué)家、美國細胞生物學(xué)學(xué)會(huì )2019年會(huì )議“細胞生物學(xué)工具和裝置”專(zhuān)題的聯(lián)合組織者

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　　除了生長(cháng)因子和其他分子，細胞也能感知物理力。這種對力的感知可以調控基因表達、增殖、發(fā)育，甚至是癌癥。

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　　力很難研究，因為我們只能看到它的作用，譬如用力推某物時(shí)，就能看到物體變形或移動(dòng)。而現在，科學(xué)家可以利用兩種前沿工具對活細胞內的作用力進(jìn)行可視化和操縱，從而對物理力與細胞功能之間的因果關(guān)系進(jìn)行前所未有的探索。

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　　第一個(gè)工具是蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)（ETH）開(kāi)發(fā)的GenEPi。GenEPi融合了兩個(gè)分子，第一種分子叫做Piezo1，是一種離子通道，當它感知到細胞膜上的張力時(shí)，就會(huì )引導鈣離子穿過(guò)其孔道。這些離子再利用第二種分子來(lái)檢測，當這種分子與鈣結合時(shí)，會(huì )發(fā)出更亮的熒光。

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　　以往的研究利用物理探針或其他侵入性設備來(lái)研究力對細胞的影響。而使用GenEPi則可以在生理相關(guān)條件下研究完整的細胞。與以前廣泛監測細胞質(zhì)鈣的傳感器不同，GenEPi通過(guò)Piezo1測量只與力感知相關(guān)的鈣活性。作為概念驗證，研究人員用原子力顯微鏡懸臂的尖端刺激心肌細胞，改變了GenEPi熒光。

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　　第二個(gè)工具是ActuAtor，是我們基于致病菌單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的一種蛋白質(zhì)——ActA構建的。當單增李斯特菌感染哺乳動(dòng)物宿主細胞時(shí)，ActA會(huì )劫持宿主的相關(guān)機制，觸發(fā)微生物表面的肌動(dòng)蛋白聚合，由此產(chǎn)生的力可以推動(dòng)細菌穿過(guò)細胞質(zhì)。

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　　我們通過(guò)改造ActA來(lái)重新利用這種劫持作用，當受到光或化學(xué)刺激時(shí)，使肌動(dòng)蛋白在細胞內的特定位置聚合。利用ActuAtor，我們可以在細胞內部施加力。例如，將ActuAtor應用于線(xiàn)粒體表面可導致細胞器在幾分鐘內被切割。我們發(fā)現，這些受損的線(xiàn)粒體更容易被線(xiàn)粒體自噬降解，但關(guān)鍵的線(xiàn)粒體功能，如ATP合成，則不受影響。

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　　在此之前，類(lèi)似的過(guò)程通常難以研究，因為我們缺乏能夠導致活細胞內細胞器變形的特異性和非侵入性工具。據我們所知，ActuAtor是首個(gè)能夠做到這點(diǎn)的工具之一。

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Genio Technologies公司的MasSpec Pen被用來(lái)檢測腫瘤組織及其邊界。來(lái)源：Dr。 James Suliburk/Baylor College of Medicine

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　　LIVIA SCHIAVINATO EBERLIN：?臨床中的質(zhì)譜

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　　德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校分析化學(xué)家、美國Genio Technologies聯(lián)合創(chuàng )始人和首席科學(xué)官、2021年化學(xué)成像戈登研究會(huì )議主席

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　　質(zhì)譜法可以快速分析來(lái)自復雜樣品的成百上千個(gè)分子，具有高靈敏度和化學(xué)特異性。針對這些方法的生物醫學(xué)研究主要朝著(zhù)兩個(gè)不同的方向進(jìn)行：一些科學(xué)家正在開(kāi)發(fā)高性能技術(shù)來(lái)更深入地研究生物組織；而我們實(shí)驗室正在簡(jiǎn)化質(zhì)譜分析工具，用于協(xié)助醫生的臨床決定。

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　　MALDI（matrix-assisted laser desorption/ionization，基質(zhì)輔助激光解吸/電離）是一種分析生物組織的質(zhì)譜成像技術(shù)。但是，從組織中釋放分子并在真空條件下將其電離涉及繁瑣的過(guò)程。2017年，研究人員開(kāi)發(fā)了一種MALDI系統，從而能在正常環(huán)境中而不是在真空條件下操縱離子。這一進(jìn)展簡(jiǎn)化了MALDI的分析過(guò)程，并能將MALDI與其他技術(shù)相結合，包括熒光原位雜交顯微技術(shù)、生物發(fā)光成像、斷面成像和磁共振成像。這些多模態(tài)功能可以推動(dòng)很多新的研究，比如以迄今最高的分子和組織學(xué)精度探測宿主-微生物相互作用和代謝變化。

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　　在臨床方面，我們實(shí)驗室發(fā)明了手持式質(zhì)譜分析系統MasSpec Pen，可以幫助外科醫生識別腫瘤組織及其邊界。我們的裝置可檢測代謝產(chǎn)物——體內酶反應的最終產(chǎn)物，從而區分正常組織和腫瘤組織。只需將一滴水滴到組織上，溶解代謝產(chǎn)物，然后利用質(zhì)譜儀對其中的分子成分進(jìn)行分析。我們已經(jīng)在實(shí)驗室中獲得了正常組織和腫瘤組織代謝特征的分子圖譜，目前正在手術(shù)室測試這一工具。

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　　今年，我們計劃繼續在接受乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌手術(shù)或自動(dòng)化前列腺癌手術(shù)的患者中評估MasSpec Pen。我們已經(jīng)將這項技術(shù)授權給了Genio Technologies公司。

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　　JONG-HEUN LEE： 嗅出疾病

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　　高麗大學(xué)材料科學(xué)家、2021年化學(xué)傳感器國際會(huì )議指導委員會(huì )成員

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　　為了檢測可能預示環(huán)境風(fēng)險或疾?。ò–OVID-19）的氣體混合物，研究人員希望能模擬人類(lèi)嗅覺(jué)，分析我們都聞到了各種氣體。然而，與視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和觸覺(jué)不同，嗅覺(jué)的化學(xué)傳感器非常復雜，需要檢測數百乃至數千種化學(xué)物質(zhì)的混合物，且這些物質(zhì)往往是微量濃度。

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　　我的實(shí)驗室正在采取多種方法開(kāi)發(fā)下一代人工嗅覺(jué)。其一是采用雙層設計增加氣敏材料的多樣性。例如，我們可以給10種不同傳感材料的每一種涂10層催化層，這些催化層可以微調每種材料的氣敏特性，從而制造出10 × 10，即100種不同的傳感器。這比分別涂100種不同的傳感材料容易多了。

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　　我們還需要讓傳感器的反應速度更快。一種策略是通過(guò)模仿自然的分層結構，使傳感材料具有多孔性，比如能最大限度地吸收陽(yáng)光進(jìn)行光合作用的樹(shù)木，或是體積小但表面積大、能最大限度將氣體從主要氣道輸送到小分支的肺組織。

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　　人工嗅覺(jué)技術(shù)可以用于醫療診斷，舉例來(lái)說(shuō)，檢測哮喘患者呼吸中高濃度的一氧化氮。其他相關(guān)應用包括監測空氣污染、評估食物質(zhì)量以及基于植物激素信號的智能農業(yè)。


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