《自然—遺傳學(xué)》

研究發(fā)現影響帕金森氏病認知發(fā)展的新型突觸基因座

美國哈佛醫學(xué)院Clemens R. Scherzer研究小組發(fā)現影響帕金森氏病認知發(fā)展的新型突觸基因座。該研究近日在線(xiàn)發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

為了評估遺傳變異如何影響帕金森氏?。≒D）隨時(shí)間推移至癡呆癥（生活質(zhì)量的主要決定因素），研究人員在31053次就診的3821例PD患者中對1120萬(wàn)個(gè)變體進(jìn)行了縱向全基因組生存研究。研究人員發(fā)現RIMS2是一個(gè)進(jìn)展位點(diǎn)，并在重復群體中證實(shí)了這一點(diǎn)，還確定了TMEM108的提示證據，以及WWOX作為進(jìn)展位點(diǎn)，并確認GBA和APOE的關(guān)聯(lián)。

多基因進(jìn)展評分顯示出與癡呆風(fēng)險的實(shí)質(zhì)性總體關(guān)聯(lián)，而多基因易感性評分并非可預測的。這項研究確定了PD認知疾病進(jìn)展的新型突觸基因座和多基因評分，并提出了不同的進(jìn)展和易感性的遺傳結構。

據介紹，PD患者治療和臨床試驗的關(guān)鍵驅動(dòng)因素是該病隨時(shí)間推移（進(jìn)展和預后）的過(guò)程。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00847-6

科學(xué)家解析控制胎兒血紅蛋白表達的DNA調控元件

美國圣裘德兒童研究醫院的Yong Cheng、Mitchell J. Weiss等研究人員合作解析控制胎兒血紅蛋白表達的DNA調控元件。這一研究成果近日在線(xiàn)發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)高通量框架，可在4個(gè)控制紅細胞胎兒血紅蛋白（HbF）表達的基因位點(diǎn)上繪制具有單核苷酸分辨率的非編碼DNA功能，這是一種遺傳性決定因素，可改變鐮狀細胞?。⊿CD）表型。具體而言，研究人員使用腺嘌呤堿基編輯器ABEmax在307個(gè)預測的調控元件中引入了10156個(gè)單獨的A·T到G·C轉換，并量化了對紅細胞HbF表達的影響。

研究人員鑒定了許多調控元件，定義了它們的表觀(guān)基因組結構，并將其同與SCD隊列中HbF表達相關(guān)的低頻變異體聯(lián)系起來(lái)。靶向SCD供體CD34+造血祖細胞中新發(fā)現的γ—珠蛋白基因阻遏元件可提高紅細胞后代中的HbF水平，從而抑制低氧誘導的鐮變。這個(gè)發(fā)現揭示了以前未知的HbF調控遺傳復雜性，并提供了對SCD的潛在治療方案。

據悉，精確定位功能性非編碼DNA序列，并定義其對健康相關(guān)性狀的貢獻是現代遺傳學(xué)的主要挑戰。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00861-8

《自然—免疫學(xué)》

人類(lèi)造血干細胞潛在亞群抵抗再生壓力保持干性

近日，《自然—免疫學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了加拿大大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò )John E. Dick研究組的最新工作。該研究表明，人類(lèi)造血干細胞的潛在亞群可抵抗再生壓力來(lái)保持干性。

研究人員確定了人類(lèi)長(cháng)期造血干細胞（LT-HSC）的不同亞群，這些亞群對再生介導的應激反應不同：一個(gè)免疫檢查點(diǎn)配體CD112lo亞群在促成造血重建之前表現出短暫的移植抑制作用（稱(chēng)為潛伏期），以及一個(gè)活化的CD112hi亞群，其可迅速響應。INKA1通過(guò)與PAK4和SIRT1直接相互作用來(lái)調節功能異質(zhì)性和CD112的表達，誘導表觀(guān)遺傳學(xué)變化，并定義LT-HSC靜態(tài)的替代狀態(tài)，該狀態(tài)可在再生介導的脅迫下保持自我更新和再生能力。

總的來(lái)說(shuō)，這些數據揭示了HSC異質(zhì)性和自我更新調控的分子機理，并指出潛伏期是受調控的生理反應，從而平衡血細胞需求并保留干細胞儲備。

據悉，免疫細胞在整個(gè)生命中的持續供應依賴(lài)于HSC庫在長(cháng)期維持與滿(mǎn)足正常血液生產(chǎn)和意外壓力狀況時(shí)需求之間的微妙平衡。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00925-1

《自然—醫學(xué)》

囊狀纖維化氣道單細胞轉錄圖譜繪制完成

美國加州大學(xué)洛杉磯分校Brigitte N. Gomperts等研究人員合作繪制出囊狀纖維化（CF）氣道的單細胞轉錄圖譜。相關(guān)論文近日在線(xiàn)發(fā)表于《自然—醫學(xué)》。

研究人員表示，CF是一種致命的常染色體隱性遺傳疾病，影響了70000多人?；加蠧F的人由于囊狀纖維化跨膜電導調節因子基因的突變而經(jīng)歷了跨極化上皮的異常電解質(zhì)運輸，從而導致了多器官功能障礙。迄今為止，與CF相關(guān)的肺部疾病是發(fā)病率和死亡率的最重要決定因素。

研究人員報告了一個(gè)來(lái)自多機構聯(lián)盟的結果：?jiǎn)渭毎D錄組學(xué)被用于通過(guò)比較接受終末期肺部疾病移植的CF供體和先前健康的肺供體的近端氣道，從而確定與疾病相關(guān)的變化。觀(guān)察到的疾病相關(guān)差異包括：上皮細胞過(guò)多轉換為專(zhuān)門(mén)的纖毛和分泌細胞亞群，以及循環(huán)基底細胞的意外減少。這項研究產(chǎn)生了近端氣道上皮的分子圖譜，這將為開(kāi)發(fā)針對CF氣道疾病的新靶向療法提供思路。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01332-7