在過(guò)去的兩個(gè)世紀里，醫療和公共衛生領(lǐng)域取得了無(wú)與倫比的進(jìn)步，從巴斯德到輝瑞制藥公司，都告訴我們要對奇跡保持期待

　　當路易斯·巴斯德的人生來(lái)到第57個(gè)年頭時(shí)，他已經(jīng)成為那個(gè)時(shí)代最受尊敬的科學(xué)家了，此時(shí)的他即將迎來(lái)一項新的突破。他一直在研究雞霍亂，在制備致病細菌的過(guò)程中，他不小心將培養液遺留在實(shí)驗室，放了一整個(gè)夏天。

　　到了秋天，當巴斯德回來(lái)時(shí)，他無(wú)意中發(fā)現了之前的實(shí)驗。于是，研究繼續進(jìn)行，他給一群雞注射了這些培養了許久的細菌。出乎意料的是，這些雞并沒(méi)有染上重病，反而康復了。巴斯德認為舊的培養液已經(jīng)不能用了，于是又做了一次嘗試，給同一批雞和一組新的雞注射了新的細菌。

　　然后，有趣的事情發(fā)生了。新的雞死了，但之前注射了舊培養液的雞再次存活了下來(lái)。為什么這些雞還能活下來(lái)？這違背了所有合理的預期。在得知實(shí)驗結果后，巴斯德突然頓悟；根據傳聞，他曾驚呼：“你沒(méi)看到嗎，這些禽類(lèi)已經(jīng)接種了疫苗！”

　　至少在18世紀晚期，當愛(ài)德華·詹納意識到牛痘可以對天花這種毀滅性疾病產(chǎn)生免疫力時(shí)，疫苗就已經(jīng)為人所知。人們也早就知道了如何接種疫苗。但是在巴斯德之前，沒(méi)有人從這些方法出發(fā)，總結出基本的醫學(xué)原理。巴斯德看到了壞掉的培養液、牛痘和免疫力之間的聯(lián)系。盡管所有人都知道疫苗，但在這個(gè)時(shí)候，只有他取得了決定性的突破?！懊\只眷顧有準備的人”是巴斯德最著(zhù)名的格言之一，但很少有人能像他那樣準備充分。

　　疫苗最初的發(fā)現是很偶然的，但滿(mǎn)懷激情的巴斯德在許多無(wú)眠的夜晚之后，看到了指導這一過(guò)程的可能性。在炭疽熱的實(shí)驗中，他和他的團隊意識到，弱化版的炭疽菌產(chǎn)生的后代也是弱化的。1881年2月，他在法蘭西自然科學(xué)院公布了他的研究結果：炭疽病，這種可怕的牲畜疾病，《圣經(jīng)》中發(fā)生于埃及的瘟疫之一，既是可以控制的，也是可以戰勝的。

　　從炭疽疫苗開(kāi)始，巴斯德又繼續開(kāi)發(fā)了一種抗狂犬病疫苗，這對他個(gè)人而言具有十分重要的意義：他記得童年時(shí)有一頭患狂犬病的狼曾在家鄉肆虐，造成8人死亡。為了開(kāi)發(fā)這種疫苗，巴斯德需要面對作用時(shí)間更長(cháng)、更難發(fā)現的微生物：病毒。即便如此，巴斯德還是找到了一種建立免疫力的方法，盡管無(wú)法直接看到狂犬病毒。在第一次試驗中，他為一個(gè)被狂犬咬傷的阿爾薩斯小男孩約瑟夫·梅斯特接種了疫苗。相對于原先的計劃，以人體作為實(shí)驗對象很是超前，但隨著(zhù)男孩病情的不斷加重，情況的發(fā)展讓巴斯德下了決心。

　　當然，這仍然是相當可怕的風(fēng)險。但巴斯德知道，如果什么都不做，那就等于判了死刑。他曾推測，在大約一個(gè)月的潛伏期之前，疫苗就會(huì )發(fā)揮作用。要做到這一點(diǎn)，他需要在出現任何癥狀之前就注射病毒。懷著(zhù)忐忑不安的心情，巴斯德開(kāi)始注射小劑量的狂犬病毒疫苗；他完全清楚情況可能會(huì )變得更糟。不過(guò)，在經(jīng)過(guò)12輪注射和數周的不眠之夜之后，巴斯德成功了。

　　如果是巴斯德只開(kāi)發(fā)了疫苗，我們仍然會(huì )銘記他是一位醫學(xué)科學(xué)的巨人。然而，疫苗只是一系列突破的頂點(diǎn)；沒(méi)有這些突破，現代世界將是不可想象的。

　　疾病背后的微生物理論、巴氏消毒法、對敗血癥和臨床清潔的理解、應用于狂犬病和炭疽病的疫苗接種技術(shù)，以及對無(wú)數微生物及其相互作用的認識，所有這些，代表了巴斯德一個(gè)又一個(gè)突破性的成就。他所留下的這些遺產(chǎn)，形成于斯巴達式的條件下，從簡(jiǎn)陋的實(shí)驗設備中獲得，在實(shí)際問(wèn)題和科學(xué)理論之間來(lái)回拉鋸。但毫無(wú)疑問(wèn)，這些偉大的思想改變了人類(lèi)知識、醫學(xué)、健康甚至道德的邊界。

　　巴斯德的例子，證明了一個(gè)我們習慣的模式：巨大的進(jìn)步提高了我們的知識和技術(shù)水平，開(kāi)啟了一個(gè)良性循環(huán)。但另一方面，知識和技術(shù)總是在與它們所面臨的問(wèn)題進(jìn)行軍備競賽。巴斯德為我們提供了極為重要的范例。

　　不過(guò)，今天世界上有多少像巴斯德這樣的人物？換言之，在從事醫學(xué)或微生物學(xué)研究工作的人當中，有哪些人的工作具有或可能產(chǎn)生與巴斯德同等的影響？一種觀(guān)點(diǎn)認為，巴斯德處在一個(gè)時(shí)代的開(kāi)端，新思想的產(chǎn)生正變得越來(lái)越快。而另一種觀(guān)點(diǎn)認為：沒(méi)錯，新的思想確實(shí)在加速產(chǎn)生，但其中能與巴斯德的成就相提并論的卻越來(lái)越少。對今天的人們來(lái)說(shuō)，思考可能比以往簡(jiǎn)單得多，但提出真正偉大的思想仍然是巨大的挑戰，一如既往。

　　預期壽命的放緩

　　從19世紀晚期到現在，人類(lèi)的預期壽命經(jīng)歷了革命性的提高，并在醫學(xué)科學(xué)和公共衛生方面取得了一系列驚人的進(jìn)步。第一種真正的現代藥物產(chǎn)品是灑爾佛散（Salvarsan，又稱(chēng)砷凡納明），基于一種合成于1907年的化合物，能夠有效地治療一種古老的性傳染病——梅毒。35年后，一項更大的突破出現了：青霉素的發(fā)現揭開(kāi)了抗生素和大規模藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)代。

　　有史以來(lái)，醫療能力的階段性變化第一次變得有規律可循，甚至是在預料之中。我們進(jìn)入了醫學(xué)的“黃金時(shí)代”。用作家兼醫生謝默斯·奧馬洪尼的話(huà)來(lái)說(shuō)，“在歷史上的大部分時(shí)間里，醫學(xué)的力量都非常有限，但突然間卻產(chǎn)生了不可思議的奇跡效果。從20世紀30年代中期到80年代中期，有一個(gè)大約50年的黃金時(shí)代，期間幾乎任何事情都是可能的?！倍嗵澚诉@一時(shí)期的醫學(xué)發(fā)現，我們得以殺死細菌，進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)，實(shí)現器官移植和體外生育，用藥物調節懷孕，甚至通過(guò)重癥監護讓瀕臨死亡的人活下來(lái)。我們可以消除——或至少控制——從脊髓灰質(zhì)炎到天花等眾多疾病。

　　與此同時(shí)，歷史上大部分時(shí)間都幾乎停滯不前的人類(lèi)預期壽命得到了改善。醫學(xué)進(jìn)步發(fā)揮了重要作用，但另一個(gè)重要的觀(guān)念——公共衛生政策——也出現了。大規模改善公共衛生是關(guān)鍵所在，特別是城市衛生基礎設施的建立。私人室內廁所越來(lái)越普及。交通工具從馬車(chē)向汽車(chē)的轉變，讓馬和它們的糞便遠離了街道。醫院的數量成倍增加，而且更加清潔。醫生們的知識水平越來(lái)越高，藥物開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)，像罐頭食品這樣受到監管、保質(zhì)期更長(cháng)的物品改變了人們的消費模式。更好的公共衛生設施、住房、營(yíng)養水平，以及更清潔的城市和醫院，更健全的醫療保健制度，加上更安全的街道：這樣的變化是非同尋常的。

　　在整個(gè)20世紀的下半葉，人類(lèi)的預期壽命繼續提高，盡管速度明顯減慢。以往的醫學(xué)成果都集中在拯救年輕人，深刻且幸福地改變了家庭生活。隨著(zhù)時(shí)間的推移，醫學(xué)條件的改善轉向了老年人。到2000年，人均預期壽命提高的速度大約降低了一半，但仍在提高。直到現在，情況又有了變化。

　　在英國、美國、法國、德國和其他地方，我們已經(jīng)看到了一些初步跡象：由于種種復雜的原因，人均預期壽命開(kāi)始停滯不前。事實(shí)上，美國的人均預期壽命在2015年至2020年期間持續下降，是自1915年至1918年（第一次世界大戰和西班牙流感大流行期間）以來(lái)的最大降幅。在英國，人均預期壽命從2011年開(kāi)始出現明顯的放緩，從2015年起沒(méi)有任何增長(cháng)?？梢哉f(shuō)，英國人正在經(jīng)歷二戰以來(lái)最緩慢的人均預期壽命增長(cháng)。新冠病毒的影響無(wú)疑會(huì )進(jìn)一步下調這些數字。在醫學(xué)前沿，巴斯德式的突破似乎出現了某些問(wèn)題。藥物不起作用了，至少不像以前那樣。

　　醫學(xué)領(lǐng)域的“愛(ài)隆定律”

　　藥物的開(kāi)發(fā)似乎遵循著(zhù)所謂的“愛(ài)隆定律”（Eroom’s Law）。簡(jiǎn)而言之，每10億美元所研發(fā)的批準藥物數量每隔9年就會(huì )減半。70多年來(lái)，這種模式基本上一直保持不變。自1950年以來(lái)，研發(fā)新藥的成本至少增長(cháng)了80倍。美國塔夫茨大學(xué)的一項研究表明，從1975年到2009年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準一種藥物的開(kāi)發(fā)成本至少增長(cháng)了13倍。到2000年代中期，這一數字為13億美元。相比之下，在20世紀60年代，每一種藥物的研發(fā)成本約為500萬(wàn)美元。至少在新冠疫情之前，藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間線(xiàn)仍在延長(cháng)。愛(ài)隆定律顯示，研發(fā)新藥需要越來(lái)越多的投入和資金。在醫藥領(lǐng)域取得突破的難度呈現上升趨勢。

　　“愛(ài)隆”并不是某個(gè)人的名字。這個(gè)定律名稱(chēng)其實(shí)是把摩爾定律（Moore’s Law）倒過(guò)來(lái)拼寫(xiě)而得。摩爾定律是指芯片上的晶體管數量每?jì)赡昃蜁?huì )翻一番，從而推動(dòng)計算能力呈指數級增長(cháng)。如果說(shuō)有什么能代表技術(shù)樂(lè )觀(guān)主義的話(huà)，那就是摩爾定律。與此同時(shí)，作為制藥行業(yè)的深層模式，愛(ài)隆定律正好相反。醫學(xué)進(jìn)展沒(méi)有復雜化，也沒(méi)有變得更容易，但遇到的挑戰卻往往如此。

　　即使在20世紀80年代，新藥也很稀缺。自那之后，人們有一種越來(lái)越強烈的感覺(jué)，那就是“黃金時(shí)代”已經(jīng)結束，而我們所處的時(shí)代，再次引用謝默斯·奧馬洪尼的話(huà)，是“一個(gè)期望沒(méi)有得到滿(mǎn)足和不切實(shí)際的時(shí)代，一個(gè)失望的時(shí)代”。藥物開(kāi)發(fā)主要集中在兩個(gè)領(lǐng)域：一個(gè)是罕見(jiàn)病，另一個(gè)是慢性病，比如高血壓。二者都能提供穩定的、可預測的回報。嚴重但常見(jiàn)的疾病已經(jīng)消退，而普通感冒等疾病帶來(lái)的挑戰依然存在。與此同時(shí)，制藥研究有持續虧損的趨勢，這對人類(lèi)的未來(lái)而言可不是一個(gè)好兆頭。

　　一切都非常奇怪。這違背了基本的常識，即大規模的研發(fā)活動(dòng)應該會(huì )帶來(lái)大規模的回報增長(cháng)。在潛在科學(xué)和技術(shù)工具已經(jīng)取得無(wú)數進(jìn)展的背景下，這種趨勢依然存在。在20世紀80年代和90年代，每個(gè)化學(xué)家可以合成的類(lèi)藥物分子數量增加了800倍。分子文庫——藥物研究的基本構件——獲得了極大的擴充。從20世紀70年代開(kāi)始，DNA測序效率已經(jīng)提高了10億倍以上。計算機藥物設計等新領(lǐng)域在功能上越來(lái)越強大，為這些進(jìn)步提供了支持。如今，與健康相關(guān)的研究支出占所有研發(fā)支出的25%，而在20世紀60年代，這一比例僅為7%。從表面上看，科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)濟都暗示著(zhù)新藥物的開(kāi)發(fā)應該加速，并且變得更便宜。

　　愛(ài)隆定律與始于巴斯德的模式相悖，表明我們面臨一個(gè)日益嚴峻，并且與預期壽命提高放緩密切相關(guān)的挑戰。每一年，我們都需要更多的資金、研究人員、時(shí)間和精力來(lái)實(shí)現醫學(xué)突破。我們每個(gè)人，包括我們的家人和朋友，以及我們的基本生活質(zhì)量都受到了影響。當輪到我們，或輪到我們所愛(ài)的人，躺在醫院病床上的時(shí)候，這些問(wèn)題就會(huì )變得無(wú)比現實(shí)。對醫學(xué)進(jìn)步如此不平衡的理解從來(lái)沒(méi)有像現在這樣重要過(guò)。

　　本文改編自邁克爾·巴斯卡爾的書(shū)《人類(lèi)前沿：大思想在小思維時(shí)代的未來(lái)》（Human Frontiers： The Future of Big Ideas in an Age of Small Thinking）

　　與癌癥的抗爭

　　與癌癥的斗爭是最真實(shí)的例子。在發(fā)達國家，50%的人在其一生中會(huì )被診斷患上癌癥；在世界范圍內，每年有超過(guò)1700萬(wàn)患者被確診癌癥，到2040年，這一數字預計將上升到2750萬(wàn)。盡管如此，直到最近，我們對腫瘤只有三種主要的治療方法——手術(shù)、放療和化療，在本質(zhì)上與切割、燒灼和毒殺無(wú)異。許多昂貴的藥品都有不良記錄。發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）上的一項研究得出結論，在英國國家醫療服務(wù)體系（NHS）的特殊資金池資助的47種藥物中，只有18種藥物能夠提高存活率，而且只能增加3個(gè)月的存活時(shí)間；其余的藥物基本上沒(méi)什么效果，還會(huì )帶來(lái)一系列副作用。

　　不過(guò)，也有讓人充滿(mǎn)希望的消息。我們或許已經(jīng)有了一個(gè)以“免疫療法”的形式出現，并足以載入教科書(shū)的偉大理念：這種療法有望徹底改變“對抗癌癥的戰爭”。一些研究人員甚至將其與青霉素的發(fā)現相提并論，認為這是一個(gè)將永遠改變該領(lǐng)域的轉折點(diǎn)，將改變無(wú)數人的生活。

　　免疫療法基于對免疫系統分子生物學(xué)的復雜理解，以T細胞——白細胞的一種——為主要目標。在過(guò)去30年中，研究人員已經(jīng)意識到，腫瘤會(huì )利用免疫系統自身的安全機制來(lái)對付T細胞。本質(zhì)上，腫瘤欺騙了身體，使自己不會(huì )受到攻擊。如果科學(xué)家們能夠抑制腫瘤的欺騙手段，T細胞（和其他免疫細胞）就可以毫無(wú)阻礙地投入戰斗。另一種技術(shù)是采集人體的T細胞樣本，對其進(jìn)行重新設計，使其具有攻擊特定個(gè)體腫瘤的能力，然后將其導入患者體內——這些細胞被稱(chēng)為CAR-Ts（嵌合抗原受體修飾T細胞）。這些技術(shù)也擁有巨大的前景。

　　2018年，諾貝爾生理及醫學(xué)獎頒給了免疫療法的兩位先驅?zhuān)材匪埂ぐ捅臼?。無(wú)獨有偶，美國前總統吉米·卡特在2015年宣布，他接受了癌癥免疫療法的實(shí)驗性治療，并最終戰勝了這一疾病。免疫療法的出現表明，我們正沿著(zhù)問(wèn)題階梯向上移動(dòng)，有望最終解決了更加復雜、生物學(xué)上更加變化多樣的疾病，而那些較為簡(jiǎn)單的疾病，已經(jīng)在之前被“解決”了。

　　然而，這里有一個(gè)“但是”。在外界看來(lái)，免疫療法似乎是一個(gè)了不起的突破，但事實(shí)上，事情要復雜得多，也困難得多。免疫療法經(jīng)歷了漫長(cháng)而艱難的孕育期，目前仍在持續掙扎，顯示了如今想要提出偉大思想所要面臨的挑戰。我們或許能實(shí)現最終的目標，但這條路比任何人想象的都要漫長(cháng)和艱難。

　　幾十年來(lái)，癌癥免疫療法一直被認為是死胡同。盡管早在19世紀末的紐約，就有人首次提出了這種療法，但關(guān)于它的故事充滿(mǎn)了無(wú)數被錯失的機會(huì )和未被采納的線(xiàn)索。大多數科學(xué)家認為免疫系統對抗癌癥的想法是荒謬的，他們不相信癌細胞會(huì )被免疫系統視為外來(lái)入侵者。

　　盡管如此，研究工作仍在繼續。錯誤的開(kāi)始是很常見(jiàn)的。有一個(gè)例子是，1980年的《時(shí)代》雜志上發(fā)表了一篇頭條新聞，宣稱(chēng)一種尚未被證實(shí)的免疫療法堪稱(chēng)“治療癌癥的青霉素”。然而，該療法后來(lái)未能達到宣傳中炒作的效果，使人們對其基本原理的信心發(fā)生了動(dòng)搖。盡管有一些令人震驚的數據，但試驗結果參差不齊。資助者希望獲得明確的結果。甚至那些真正相信免疫療法的人也開(kāi)始感到疑惑。

　　與此同時(shí)，與癌癥相關(guān)的研究激增，耗費了大量資金。在過(guò)去的50年里，可能沒(méi)有任何一個(gè)領(lǐng)域的研究能與之相比。1971年，時(shí)任美國總統理查德·尼克松簽署了《國家癌癥法案》（National cancer Act）發(fā)起了一場(chǎng)“對抗癌癥的戰爭”。當他發(fā)起這場(chǎng)醫學(xué)的“十字軍東征”時(shí)，人們曾以為治愈癌癥很容易實(shí)現；這是繼兒童白血病成功治療之后的又一個(gè)深層次進(jìn)步循環(huán)模式。研究人員甚至認為，這場(chǎng)“戰爭”可能會(huì )在1976年打完，正好趕上美國建國200周年。

　　然而，盡管在醫療保健方面有所改善，但在醫學(xué)“黃金時(shí)代”出現的那種大規?？缭桨l(fā)展并沒(méi)有發(fā)生。這并不是要貶低研究人員及其機構的杰出工作；相反，這凸顯了他們面臨的巨大挑戰。

　　要想取得突破，首先需要在對癌癥和免疫的理解上取得重大進(jìn)展，還需要美國國家衛生研究院提供數十億美元的資助。FDA在1992年批準了第一種免疫療法，但即使在那時(shí)，這還是屬于邊緣醫學(xué)的范疇。在了解基本機制之前，沒(méi)有一家制藥公司愿意承擔可以預計的風(fēng)險。免疫療法的記錄不足，以及大型制藥公司規避風(fēng)險的態(tài)度，都意味著(zhù)獲得臨床試驗的批準是巨大的挑戰。盡管美國國立衛生研究院和其他機構繼續為免疫療法提供邊緣資金，但其他研究路徑得到了優(yōu)先考慮。

　　關(guān)鍵在于，與其他成功的故事一樣，免疫療法的突破并不是突然就實(shí)現的。比如mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)就花了幾十年才走出死胡同，期間也錯失過(guò)良機，充滿(mǎn)了失敗的職業(yè)生涯，并且一直在科學(xué)的邊緣徘徊；更不用說(shuō)，這些研究總體上都需要投入無(wú)比巨大的研究資金和人力。把免疫療法與巴斯德取得的成就比較一下，后者只需要一個(gè)基礎的實(shí)驗室，和幾個(gè)助手一起工作。亞歷山大·弗萊明、霍華德·弗洛里和恩斯特·柴恩在研究青霉素時(shí)，則需要一個(gè)大學(xué)院系和一個(gè)研究型醫院；相比之下，癌癥研究需要成千上萬(wàn)的研究人員，在世界最前沿的生物醫學(xué)研究中心努力工作。

　　我們還沒(méi)到成功的那一步。該領(lǐng)域的研究者提到，免疫療法的臨床試驗結果參差不齊：這種療法似乎只對某些癌癥和患者有效，但對其他的無(wú)效。在第一線(xiàn)工作的醫生往往沒(méi)有藥品開(kāi)發(fā)公司那么興奮。盡管截至2019年，有超過(guò)2000種免疫療法處于試驗或臨床前階段，但這種數量的激增產(chǎn)生了一個(gè)新問(wèn)題：市場(chǎng)上并沒(méi)有足夠的空間來(lái)容納所有這些療法，這股投資熱潮可能再次變成泡沫。此外，免疫療法的價(jià)格是天文數字：最知名的療法通常要花費數十萬(wàn)美元。諾華制藥集團的CAR-T治療成本為每位患者47.5萬(wàn)美元；在中短期內，它能否成為一種廣泛的治療方法還有待商榷。的確，免疫療法意義重大，是一場(chǎng)對癌癥的進(jìn)攻，也是醫學(xué)的前沿。但是，如果假裝沒(méi)有問(wèn)題，忽視開(kāi)發(fā)過(guò)程中的磨耗，我們就無(wú)法認識到當今的醫學(xué)突破會(huì )如何發(fā)生。

　　癌癥免疫療法的出現確實(shí)很鼓舞人心，受到了廣泛歡迎。但這并不違背巴斯德的模式，而是描述了這種模式；這也不是“如何取得突破的問(wèn)題”的例外，而是其中的一部分。

　　在過(guò)去的兩個(gè)世紀里，醫療和公共衛生領(lǐng)域取得了無(wú)與倫比的進(jìn)步，從巴斯德到輝瑞制藥公司，都告訴我們要對奇跡保持期待。然而，悄悄地，這些奇跡開(kāi)始變得越來(lái)越具有挑戰性。這并不是在詆毀巴斯德這樣的人物，或者他們所面臨的極端困難。畢竟，在面對無(wú)知、資源匱乏、工具簡(jiǎn)陋和缺乏理論指導的情況下，他可以說(shuō)比以前和以后的任何人都走得更遠、更快。這正是問(wèn)題的關(guān)鍵。在今天世界的某個(gè)地方，還有另一個(gè)巴斯德；可能是很多很多的巴斯德。但是，盡管他們擁有更好的條件、更大的團隊、更多的知識和更先進(jìn)的工具，但很難想象他們單獨就能產(chǎn)生同樣的影響。

　　愛(ài)隆定律絕不是孤例。在我們所處的世界，此前遺留的問(wèn)題和新產(chǎn)生的問(wèn)題都更加嚴重。在某種程度上，人們的努力遇到了如何取得突破的問(wèn)題；對于偉大的新思想，盡管實(shí)現的能力有所提升，但它們尚未出現。

　　似乎，一個(gè)充滿(mǎn)偉大思想的未來(lái)并不是必然會(huì )到來(lái)的。

歡迎掃碼聯(lián)系科普老師！

我們將定期推出

公益、免費、優(yōu)惠的科普活動(dòng)和科普好物！