人的實(shí)際年齡，不一定能忠實(shí)地反映身體的衰老程度。但眼睛說(shuō)不定可以……

撰文 | 栗子

審校 | Clefable

一個(gè)人的實(shí)際年齡（chronological age），是從出生之日開(kāi)始計算。

不過(guò)，出生的時(shí)間一樣久，并不代表身體一樣老。有些人40歲，身體機能可以和20多歲的普通人媲美，也有些人40歲，各個(gè)臟器運轉起來(lái)就像普通人60歲左右的狀態(tài)。

假如拋開(kāi)實(shí)際年齡，人體的衰老程度還可以通過(guò)其他的途徑來(lái)觀(guān)察。比如，基因組里DNA甲基化的水平總體下降，就是機體老化的一種表現。于是，人們常常把DNA甲基化程度當成一座“衰老時(shí)鐘”。

而現在，眼睛也可以成為觀(guān)察衰老進(jìn)程的窗口，甚至能用來(lái)評估死亡風(fēng)險。最近有科學(xué)家發(fā)現，視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡更老的人，在近幾年內過(guò)世的概率比其他人要大。研究團隊把這項成果發(fā)表在《英國眼科雜志》（British Journal of Ophthalmology）。

不過(guò)，科學(xué)家要怎樣判斷一個(gè)人的視網(wǎng)膜有多老呢？

AI能看出視網(wǎng)膜的年紀

當一個(gè)人慢慢變老，體內各種器官的運行狀態(tài)會(huì )有變化，從生機勃勃到年久失修，眼睛也不例外。如果分析眼底圖像或許就能發(fā)現，不同年齡的人，視網(wǎng)膜的面貌也有不同。

抱著(zhù)這樣的想法，來(lái)自廣東省醫學(xué)科學(xué)院、墨爾本大學(xué)等機構的科學(xué)家們，開(kāi)發(fā)了一種深度學(xué)習AI，想讓它根據眼底圖像中視網(wǎng)膜的樣子，來(lái)預測主人的年紀。

為此，研究團隊從英國生物樣本庫（UK Biobank）里找來(lái)了19 200張眼底圖。這些圖片來(lái)自11 052人，他們的年齡從40歲到69歲不等，但有個(gè)共同點(diǎn)：在圖像拍攝前都沒(méi)有既往病史?？茖W(xué)家希望，AI能在健康狀況良好的人群中，學(xué)習到視網(wǎng)膜隨著(zhù)年齡增長(cháng)是怎樣變化的。

AI根據眼底圖和圖片主人的實(shí)際年齡，來(lái)學(xué)習預測（圖片來(lái)源：原論文）

在這一萬(wàn)多張眼底圖當中，大部分圖片要作為訓練數據投喂給AI，且標注了實(shí)際年齡，供AI摸索其中的規律。等訓練完成后，剩下的圖片會(huì )作為驗證數據（相當于考題）輸入給AI，不標注實(shí)際年齡，讓AI根據圖片來(lái)預測年齡。

團隊發(fā)現，AI預測的結果和圖片主人的實(shí)際年齡十分接近，誤差不超過(guò)3.55年。這不僅代表AI訓練有效，還意味著(zhù)圖像里包含的視網(wǎng)膜信息，能在很大程度上反映出人類(lèi)的實(shí)際年齡。也就是說(shuō)，健康人的視網(wǎng)膜年齡，跟實(shí)際年齡比較吻合。

當然，學(xué)習這些健康人的數據，只是為了做成“標尺”，來(lái)衡量其他人的情況。而科學(xué)家更關(guān)心那些身體不太健康的人，尤其是視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡更老的人。

死亡風(fēng)險知多少

訓練完畢也驗收合格的AI，要去觀(guān)察更多人的眼底圖，給出年齡預測。這次的圖像依然是來(lái)自英國生物樣本庫，但不用再篩選出健康的人，而是有無(wú)病史都入選?？茖W(xué)家收集了35 913人的眼底圖，也清楚這些人在圖片拍攝時(shí)的年紀，以及他們在拍攝完成后11年里的健康狀況（包括生死）。

團隊把這些眼底圖交給AI去預測，再拿AI預測的視網(wǎng)膜年齡減去實(shí)際年齡，得出年齡差。結果發(fā)現，這個(gè)差值越大，圖片主人在圖片拍攝后11年里去世的概率也越高。

具體看來(lái)，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值每擴大一年，圖片主人在11年觀(guān)察期內的死亡概率會(huì )增加2%。或者說(shuō)，視網(wǎng)膜年齡比實(shí)際年齡老得越多，死亡概率越高，存活機會(huì )越小。其中，視網(wǎng)膜比實(shí)際年齡老3歲以上的人，被科學(xué)家稱(chēng)作“快速衰老者”（fast ager）。

被調查的三萬(wàn)多人里，一共有1871人在觀(guān)察期內過(guò)世。其中，321人（17.2%）的死因可以歸結于心血管疾病，1018人（54.4%）是癌癥，余下532人（28.4%）是其他原因。而這些情況又可以分開(kāi)討論。

如果拋開(kāi)心血管疾病和癌癥，只看其他部分，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值每擴大一年，死亡概率會(huì )升高3%。如果把這個(gè)差值按從小到大排列，那排名后25%的人，與排名前25%的人相比，“其他原因”的死亡概率要高出67%。

而單看心血管疾病的案例時(shí)，科學(xué)家發(fā)現視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值，和死亡率之間的關(guān)系并不明顯。但團隊認為，這不代表視網(wǎng)膜無(wú)法反映心血管的衰老進(jìn)程，只是隨著(zhù)醫學(xué)發(fā)展，一些曾經(jīng)致命的心血管問(wèn)題已經(jīng)可以拯救，令相關(guān)疾病的死亡率下降了。

由此科學(xué)家相信，視網(wǎng)膜年齡與實(shí)際年齡的差值，可以作為人體衰老的生物標志物（biomarker），也可以用來(lái)預測死亡風(fēng)險。

這有科學(xué)依據么？

假如只是AI預測出的結果，而缺乏科學(xué)解釋?zhuān)敲从靡暰W(wǎng)膜圖片來(lái)推測衰老程度的方法，可能也很難走得更遠。所以，圖像里的視網(wǎng)膜究竟能顯示出哪些健康問(wèn)題？

比如，腎臟疾病就常常和眼部疾病結伴而行。畢竟，眼睛和腎臟在結構、發(fā)育和遺傳路徑上都有許多相似之處：眼睛里的脈絡(luò )膜和腎小球，擁有結構相似的血管網(wǎng)絡(luò )；視網(wǎng)膜和腎小球的濾過(guò)屏障，擁有相似的發(fā)育路徑。

過(guò)往已經(jīng)有研究表明，慢性腎病和視網(wǎng)膜黃斑病變有關(guān)；還有研究表明，視網(wǎng)膜微血管參數異?？梢杂脕?lái)預測慢性腎病。視網(wǎng)膜中的栓子，就是可以阻塞血管的團塊，也被科學(xué)家證實(shí)和慢性腎病等許多疾病都有關(guān)聯(lián)。

而本文的主角，那只預測視網(wǎng)膜年齡的AI，它有個(gè)注意力機制：就是會(huì )判斷圖片上的哪些區域更有助于自己的預測，然后把那些部分的權重加大。而研究團隊說(shuō)，AI在眼底圖中更關(guān)注的區域也是視網(wǎng)膜的血管部分。

左為眼底圖，右為同一張眼底圖被AI高亮了重點(diǎn)區域（圖片來(lái)源：原論文）

至于心血管疾病，雖然科學(xué)家這一次沒(méi)有找到相關(guān)死亡率和視網(wǎng)膜年齡差之間的聯(lián)系，但如果不討論死亡數據，從前就已有不少研究認為，眼睛是了解心血管疾病的窗口。

比如，雅典大學(xué)的伊利亞斯·喬治亞斯（Ilias Georgalas）教授介紹過(guò)一個(gè)病例。希臘一位77歲男子的右眼，在大約1小時(shí)內出現了三次短暫的視力模糊，每次持續5分鐘左右。

就診之后，醫生說(shuō)他的眼壓正常且視力良好，但仔細觀(guān)察后發(fā)現，是一個(gè)血凝塊阻斷了視網(wǎng)膜一條分支動(dòng)脈的血液供應。而查看眼睛，是醫生檢查患者體內血管系統的一種簡(jiǎn)單方法。喬治亞斯教授說(shuō)，當其他部位出現血管問(wèn)題，大多能從眼睛里看出來(lái)。

對這位男子來(lái)說(shuō)，醫生也是從視網(wǎng)膜的異常入手，發(fā)現他右側頸動(dòng)脈的血流有80%因為粥樣硬化而受到了阻塞，這是中風(fēng)的危險信號。于是男子接受手術(shù)，去除了堆積在血管里的斑塊。而作為參與治療的醫生，喬治亞斯教授還與同事合作發(fā)表過(guò)一項研究，強調視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞的患者，患上嚴重（甚至致命）中風(fēng)的概率很高。

近年來(lái)，不論針對腎臟疾病還是心血管疾病，都有科學(xué)家利用機器學(xué)習AI，探討過(guò)視網(wǎng)膜圖像與這些健康問(wèn)題的聯(lián)系。相比之下，研究人體的衰老問(wèn)題，可能比研究特定的疾病更加復雜，很難建立起一個(gè)指標，直到出現了依靠DNA甲基化來(lái)預測年齡的“衰老時(shí)鐘”。而在2020年，是機器學(xué)習算法DeepMAge讓這座“衰老時(shí)鐘”獲得了前所未有的準確度：預測年齡的誤差范圍在3年以?xún)取?/span>

如今，科學(xué)家又是在A(yíng)I的幫助下，利用圖片中的視網(wǎng)膜預測年齡，從而判斷人體衰老快慢和死亡風(fēng)險?；蛟S未來(lái)的某個(gè)人，還會(huì )因為AI的預測獲得及時(shí)的治療，讓生命更好地延續。

原論文：

https://bjo.bmj.com/content/early/2021/11/17/bjophthalmol-2021-319807

參考鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637408002820

https://medicalxpress.com/news/2022-01-difference-retina-biological-age-person.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381556362X

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(20)30063-7/fulltext

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm1500779

https://www.livescience.com/52922-eyes-problems-signal-cardiovascular-disease.html

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(12)00893-3

http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.1202

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